Le CAR-T, acronimo per esteso di Chimeric Antigens Receptor Cells-T rappresentano una nuova opzione terapeutica nel campo dell’onco-ematologia. Permette agli specialisti del campo della salute di offrire una nuova possibilità di cura a pazienti affetti da Linfomi non Hodgkin o con leucemie linfoblastiche che sono andati incontro a ricaduta dopo una o più terapie convenzionali. La terapia è basata sui linfociti T. Un particolare tipo di globuli bianchi responsabili della difesa del nostro organismo dalle malattie (sono considerati i “soldati” del nostro sistema immunitario).
Nei pazienti con questo tipo di tumori del sangue però, i linfociti non sono in grado di garantire la propria capacità di difesa immunitaria. Per adottare questa nuova opzione terapeutica occorrono specifiche unità di cura dedicate al programma CAR-T. Costituite da medici ematologi, esperti in trapianto di cellule staminali e infermieri professionali esperti in aferesi.
Onco-ematologia: come funzionano le CAR-T?
Le CAR-T richiedono una complessa preparazione che ha inizio con il prelievo di cellule dal sangue del paziente. Successivamente, esse si separano dal resto delle cellule sanguigne e dal plasma attraverso una tecnica chiamata aferesi, che consente la raccolta dei linfociti del paziente. I linfociti sono poi spediti nei laboratori deputati al processo di ingegnerizzazione, secondo un rigido protocollo di controllo di qualità. Una volta in laboratorio, all’interno dei linfociti si introduce il recettore CAR (Chimeric Antigen Receptor) capace di riconoscere le cellule tumorali. A questo punto i CAR-T così ottenuti sviluppano sulla propria superficie il recettore che individua l’antigene CD 19, una proteina caratteristica delle cellule del linfoma. La procedura ha una durata di circa 3-4 settimane, trascorse le quali i linfociti CAR-T possono essere infusi nel sangue del paziente, al fine di attaccare e distruggere le cellule tumorali.
Quali sono i vantaggi della terapia con CAR-T?
La terapia con CAR-T offre ai pazienti con linfomi aggressivi e con molteplici ricadute, una possibilità ulteriore per provare a controllare la malattia. Così un importante aumento della sopravvivenza, e una possibilità di guarigione in circa il 40% dei casi. Non tutti i pazienti però possono essere candidati per questa nuova opzione terapeutica e non in tutti i pazienti le CAR-T portano i risultati sperati. È dunque molto importante affidarsi a Centri specializzati dove i pazienti sono accuratamente selezionati sulla base della potenziale risposta terapeutica e di un favorevole rapporto rischio/beneficio. Pertanto i pazienti sono sottoposti a esami di laboratorio e strumentali prima della programmazione della terapia, per valutarne l’idoneità.
Le CAR-T sono pericolose?
L’infusione delle CAR-T non è dolorosa e avviene durante un ricovero ospedaliero che prevede una settimana di terapia di preparazione. Durante i primi giorni dopo l’infusione i pazienti sono monitorati per individuare precocemente eventuali effetti collaterali. Quest’ultimi si presentano con alterazione della temperatura, della pressione, dell’ossigenazione o alterazione dello stato neurologico. La maggior parte di pazienti, anche con complicanze, vengono identificati e trattati con successo grazie all’ausilio di neurologi e anestesisti esperti. Va segnalato che alcuni pazienti necessitano di cure intensive per qualche giorno.
Onco-ematologia: quali pazienti possono effettuare la terapia CAR-T?
La terapia CAR-T è indicata nei seguenti casi: pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario a due o più linee di terapia; pazienti pediatrici e giovani adulti fino ai 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva; nei pazienti con linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL); nei pazienti con linfoma a grandi cellule B correlato a virus Epstein-Barr recidivato o refrattario a due o più linee di terapia.
Onco-ematologia: come si seguono i pazienti dopo la terapia e quante sono le CAR-T attualmente autorizzate?
Il paziente viene sottoposto a rivalutazione dello stato della malattia attraverso una PET, dopo trenta giorni, tre e sei mesi. La lista delle CAR-T autorizzate dalle autorità sanitarie in ambito oncologico continua a crescere: e negli Stati Uniti sono già cinque le molecole autorizzate. In Europa le CAR-T approvate sono al momento tre e in Italia due ma la situazione è in continua evoluzione. Una delle ultime frontiere della terapia con CAR-T riguarda il mieloma multiplo e recentemente si è aperta la prospettiva di trattamento dei tumori solidi.
Come potenziare le terapie CAR-T contro i tumori solidi?
Nonostante i buoni risultati ottenuti nel trattamento di alcuni tumori del sangue non si riesce ancora a gestire altri tumori e in particolare i cosiddetti tumori solidi. In questo ambito, uno dei problemi che i ricercatori stanno cercando di superare è la crescita anormale dei vasi sanguigni nel microambiente tumorale, che in alcuni casi può bloccare la penetrazione dei linfociti e delle cellule CAR-T nel sito dove si trova il tumore. Un team di ricerca statunitense ha quindi pensato di associare alla terapia CAR-T una sorta di molecola “apripista” che consenta la penetrazione nel microambiente tumorale delle cellule T normali e potenziate, favorendo l’attacco delle cellule maligne.
Uno studio preclinico, pubblicato lo scorso novembre su Nature Cancer, ha mostrato risultati molto incoraggianti. Per prima cosa, i ricercatori dell’University of Pennsylvania School of Medicine hanno condotto un ampio screening su oltre 500 chinasi (enzimi), che regolano l’attivazione delle cellule endoteliali umane (cellule che formano i vasi sanguigni) dei pazienti affetti da glioblastoma, il tumore del cervello più comune e aggressivo. Gli esperti hanno scelto proprio questo tumore perché ha una vascolarizzazione elevata e anormale che lo porta ad essere “immunologicamente freddo”, cioè un tumore che non risponde all’attacco del sistema immunitario perché le cellule T non riescono a raggiungerlo.
In conclusione
Le terapie a base di cellule CAR-T sono ormai entrate nella pratica clinica nel trattamento di alcuni tumori del sangue. Ma non ancora dei tumori solidi. Tuttavia, recenti studi scientifici, nuove osservazioni cliniche e l’uso della cosiddetta molecola “apripista” hanno aperto nuovi orizzonti nel trattamento di altri tumori. Quest’ultimi anche estremamente difficili da trattare, tanto da poter parlare di una nuova strategia rivoluzionaria che apre il cuore dei medici e dei pazienti a grande speranza.
Carmelo Agostino*
*Farmacista e dirigente d’azienda con oltre 34 anni di esperienza
nello sviluppo e commercializzazione dei farmaci in Italia.
